米国の研究は薬物の組み合わせが腫瘍を根絶できるかどうかをテストする

米国政府は、患者の腫瘍の分子の弱点に合わせた2つの薬剤を組み合わせた方が、単一の薬剤よりもがんを根絶するのに効果があるかどうかを研究する広範な取り組みを開始している。

抗がん剤の組み合わせは新しいものではないが、本日正式に発表された国立がん研究所（NCI）のComboMATCH研究では、臨床試験に移行する前に、その薬剤の組み合わせがマウスの腫瘍を縮小させることを示すデータの形で、異常に厳密な証拠が求められている。 この取り組みでは、標的となる可能性のある稀な変異を腫瘍に持つ患者を見つけるために、NCIの広大な臨床ネットワークも活用する予定だ。

ComboMATCH のリーダーの 1 人であるメモリアル スローン ケタリングがんセンターの腫瘍学者ロイシン オケアベイル氏は、この枠組みにより「多くの刺激的な新規薬剤の組み合わせを探索できるようになります」と述べています。

このプロジェクトは、がん患者の腫瘍の配列を解析して、過剰な増殖タンパク質をコードする遺伝子変異など、野放しの細胞複製を促進する可能性のある主要な変異を検出するというアイデアが熱狂的に支持される中、2015年に開始された取り組みであるNCI-MATCHに続くものである。 その後、その問題のタンパク質をブロックする薬剤を患者に適合させることができます。

この取り組み以前には、そのような「標的」薬がいくつか、白血病や乳房腫瘍などの特定のがんに対して承認されていた。 NCI-MATCH は、患者の広範な癌の種類ではなく、腫瘍の個々の遺伝子プロファイルとその結果として得られるタンパク質標的に適合する化合物を試験することで、さらに多くの機能を追加したいと考えていました。 それ以来、腫瘍配列決定は多くのがん患者にとって日常的なケアの一部となっています。

1つの成功例として、NCI-MATCHデータは、細胞増殖の信号を送るBRAFと呼ばれるタンパク質を変化させる特定の変異を持つ固形腫瘍の治療法（たまたま、薬剤の組み合わせ）に対する昨年の米国規制当局の承認に貢献した。

しかし、そのような成功はまれであり、NCI-MATCH全体の結果は落胆させるものでした。 スクリーニングを受けた6000人の参加者のうち、既存の薬剤と一致する変異があったのはわずか約18％で、プロジェクトの成功基準を満たすほどがん患者が十分に改善したり、予想よりも長生きしたりしたのは、主に単一薬剤を対象とした27件の試験のうち6件だけだった。

その主な理由は、単一の標的療法で治療すると縮小した腫瘍が、少数の既存または新たに進化した薬剤耐性癌細胞、つまり「クローン」が拡大して腫瘍を引き継ぐため、最終的には再び成長し始めるためです。 「1腫瘍、1遺伝子、1薬剤というアプローチはがん生物学を単純化しすぎており、腫瘍の不均一性、クローン進化、その他の耐性メカニズムが考慮されていない」とComboMATCHのリーダーらは4月の論文で述べた。

NCI-MATCH が始まって以来、代わりに免疫系を利用して腫瘍を撲滅する薬が医学的な成功と世間の注目を集め、場合によっては何年にもわたって癌を寄せ付けないようにすることもあります。 しかし一部の腫瘍学者の懐疑にもかかわらず、NCIは標的療法を諦めていない。

ComboMATCH では、5 つの NCI 臨床試験ネットワークの何百人もの研究者が、研究室で培養したヒトがん細胞または実際のヒト腫瘍の一部を移植したマウスの腫瘍を縮小させる薬剤の組み合わせを見つけるために、研究室実験から得たデータをプールしました。 「ここでの前臨床証拠の厳格さは独特だと思います」とNCI癌治療・診断部門のジェフリー・モスクワ氏は記者会見で述べた。

このプロジェクトは12の小規模な治験から始まり、それぞれの治験には標準治療が効果のなかった約30人から200人の進行がん患者が登録されている。 各治験では、企業から提供された一対の標的薬をテストするか、場合によっては標準化学療法と標的薬をテストします。 たとえば、特定の種類の乳がんを対象にオケアベイル氏が共同主導した治験では、過剰なタンパク質ががんの増殖を促すホルモンをブロックする標的薬と、がんの変化したタンパク質が関与する増殖経路をブロックする2番目の薬を組み合わせている。 NF1と呼ばれる遺伝子。

1つの薬剤だけを使用した場合と比較して、腫瘍の増殖が停止する期間に大幅な改善のヒントが得られた場合、その組み合わせは大規模な研究でテストされる予定です。

業界が後援するほとんどの治験とは異なり、NCIのComboMATCHでは、最終的には2900人の患者が登録できる予定で、異なる企業の薬剤を組み合わせる予定だ。 モスクワ大学によると、この研究では300か所以上の施設が利用されており、これにより珍しい種類の癌や変異を持つ患者の発見も容易になるという。 「それは本当に国全体を見渡す必要があります。」